当动植物受到外界刺激时,会做出一定的适应性变化来响应环境,从而更好地生存。从分子层面来看这个过程,就是外界刺激能激活或抑制生物体内的转录因子蛋白,从而调节下游基因的转录,让生物表现出相应的变化。古欣的博士后导师、哈佛医学院神经生物学教授Michael E. Greenberg便是第一批研究转录因子的科学家之一。但在过去40多年里,无论是导师Michael,还是其他热衷于研究转录因子的生物学家,都主要聚焦在转录因子的激活机制上。至于这些“短命”的转录因子被激活表达后是如何降解消失的?则鲜有学者得出结论。古欣在研究生期间便意识到了这片空白。园艺种植日记 很杰出于是,在进入Michael的实验室大约半年后,她便下定决心,要把转录因子的“终场戏份”续写完整。
古欣的导师Michael E. Greenberg,图源:Greenberg实验室官网
众所周知,细胞能够通过一种叫做“泛素”的小分子来标记及分解蛋白质,用类似“打标签”的方式来告诉蛋白酶体,细胞已经不再需要这些蛋白质了,蛋白酶体就会破坏掉它们并丢进“垃圾桶”。哈佛医学院的已故教授Alfred Goldberg是这项“垃圾桶”机制研究的开山鼻祖,同时也是古欣最敬重的科研前辈之一。然而,蛋白酶体也会在没有泛素标签的情况下帮助降解蛋白质。对此,科学家们一直怀疑,还有另一种不同于传统泛素化的蛋白质降解机制。虽然存在零星的文献表明,蛋白酶体可以直接降解未标记的蛋白质,但没有人知道这是如何发生的。“当时能找到的相关文献,总共也就10篇左右。”这完全在古欣的意料之外,也预示着某种令所有科学家倍感兴奋的开创性。因此,下手要快。古欣知道,做分子生物学研究,速度是极其关键的因素。“我们一直很担心,园艺种植日记 特非凡因为总觉得发现新蛋白、新功能这种事情,别人也一样在做,很容易被抢去先机。”但作为一个北京姑娘,单刀直入恰好是古欣与生俱来的天赋。抛除一切杂念,开始做。要想拿下一项开创性的工作,首先必须搞明白它“拒人于千里之外”的原因。古欣分析了前辈们的所有成果,发现他们之所以没能解开转录因子降解的秘密,主要卡在两个地方。首先,细胞中一定存在专职引渡濒死蛋白的某种“死神”角色。但受限于过往的技术水平,科学家们显然还没能发现它。另外,要想揭开转录因子降解的科学机制,就必须借助一些数量基础庞大、可观测的技术手段及工具,凭此来论证因果关系,从而得出扎实、完整的实验结论。不难看出,两道难题都和技术有关。这意味着古欣要拿下的,必定是一项交叉研究。命运总会在不经意间抖落一些橄榄枝。当时,古欣的男友Christopher Nardone正好在哈佛医学院的著名遗传学家Stephen J. Elledge麾下读博,Stephen恰好又格外擅长大规模的遗传学筛查。如果能和Elledge实验室合作,古欣将有更大概率来发现那枚被很多人苦苦寻觅的关键蛋白分子。于是,一项哈佛医学院2个顶尖实验室之间的交叉研究项目,便在古欣和Christopher这对情侣的共同努力下促成了,并于2022年初正式启动。一边是来自Greenberg实验室的高精尖生化手段,一边是来自Elledge实验室的超强大有力规模遗传筛查技术,在双方团队的全力支持下,古欣和Christopher 很快便发现了那枚“死神”蛋白——Midnolin蛋白。降解的故事终于迎来了它的主角。这还意味着,科学界将有可能首次发现一种有别于传统泛素化修饰的蛋白质降解新机制。